EASYCAL
TITOLO:
UBIQUITINA E3 LIGASI COME SENSORI CRITICI IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE E PATOLOGICHE
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SCHEMA DI FINANZIAMENTO:
-PRIN 2015 (Prot. 20152CB22L) “Ubiquitin E3 ligases as critical sensors in physiological and pathological conditions”
BREVE DESCRIZIONE ED INFORMAZIONI UTILI:
La sindrome di Cockayne (CS) è una malattia ereditaria multisistemica rara. Le principali caratteristiche cliniche dei pazienti CS sono: ritardo fisico e mentale, anomalie dello sviluppo, invecchiamento precoce e disfunzioni neurologiche progressive. Le basi patogenetiche di questa sindrome sono ad oggi ancora da chiarire. La maggior parte dei pazienti CS presenta mutazioni in uno di due geni, CSA e CSB, che sono coinvolti nella rimozione di lesioni indotte da luce ultravioletta (UV) sul filamento trascritto dei geni attivi (transcription-coupled repair, TCR). Le caratteristiche cliniche dei pazienti CS non possono comunque essere esclusivamente ricondotte ad un difetto nella riparazione del danno da luce UV. E’ stato infatti dimostrato che le proteine CSA e CSB sono coinvolte anche nella riparazione del danno ossidativo il cui ruolo nelle malattie neurodegenerative è ampiamente documentato. Inoltre, è stato osservato che in cellule umane, le proteine CSA e CSB localizzano al mitocondrio e interagendo con le proteine del BER proteggono il DNA mitocondriale dalle mutazioni e dall’apoptosi indotte dallo stress. Recentemente, abbiamo dimostrato che le cellule CS presentano un alterato equilibrio redox con elevati livelli intracellulari di ROS, alterazioni della funzionalità mitocondriale con depolarizzazione della membrana e alterazioni del metabolismo ossidativo. Molti studi individuano come fattore responsabile delle malattie neurodegenerative un malfunzionamento del mitocondrio, un aumento del danno ossidativo e più recentemente, un alterato meccanismo autofagico/mitofagico.
Il nostro interesse primario è quindi focalizzato sul cercare di capire il ruolo molecolare delle proteine CS nelle alterazioni mitocondriali e nel processo autofagico. Sono pertanto in corso esperimenti di caratterizzazione funzionale e morfologica del mitocondrio e delle proteine mitocondriali deputate alla dinamica mitocondriale, così come la caratterizzazione del processo autofagico/mitofagico nelle cellule CS.
RESPONSABILE DEL PROGETTO:
BARBARA PASCUCCI, IC-Roma, 0690672631, barbara.pascucciATmlib.ic.cnr.it
Fonti principali dei ROS. Gli enzimi della catena di trasporto mitocondriale e la NADPH ossidasi (in particulare NOX2 e la subunità p22) sono riportati in figura.