LEARNING FROM DIABETES TO TREAT ALZHEIMER’S DESEASE […]

 TITOLO: 

Learning from diabetes to treat Alzheimer’s disease: a role for HSP60 in the regulation of brain IGF-I receptor signaling

 
  SCHEMA DI FINANZIAMENTO: 

SIR (Scientific Independence of young Researchers) 2014, finanziato da MIUR (Ministero dell’Istruzione dell’Università e della Ricerca)

Progetto numero: RBS1148TJD

 
 BREVE DESCRIZIONE ED INFORMAZIONI UTILI:  

La malattia di Alzheimer è tra le principali cause di demenza negli anziani. I costi della malattia in termini di impatto sociale ed economico sono elevati e destinati ad un continuo incremento per via dell’aumento delle aspettative di vita medie della popolazione. Purtroppo, nonostante gli sforzi della comunità scientifica, non sono ad oggi disponibili farmaci risolutivi ed è per questo che risulta ancor più evidente la necessità di trovare nuove strategie di intervento terapeutico che possano dare una speranza di contrastare l’insorgenza di questa patologia. Dati pregressi del nostro laboratorio avevano mostrato come concentrazioni fisiologiche del peptide β- amiloide nella sua forma non aggregata, siano in grado di promuovere neuroprotezione mediante fosforilazione del recettore Insulin-like-growth factor IGF-I receptor (IGF1-R) e del signaling da esso attivato (Giuffrida et al., JNeurosci, 29, 2009). Più recentemente abbiamo riportato un effetto di Aβ monomero sulla fosforilazione di CREB in ser-133, che suggerisce come una perdita della funzione di Aβ possa esacerbare gli effetti di un impairment del signaling IR/IGF1-R, anche attraverso la mancata attivazione di geni coinvolti in fenomeni di memoria e apprendimento (Zimbone et al., Aging Cell, 17, 2018).  L’importanza del signaling IR/IGF1-R in cervelli AD è considerato cruciale anche alla luce di nuovi dati della letteratura che evidenziano come il diabete mellito di Tipo II (T2DM) può costituire fattore di rischio per il declino cognitivo e sviluppo di demenza, suggerendo come meccanismi molecolari quali l’insulino-resistenza, la diminuzione dei livelli di fattori trofici o il deficit del metabolismo energetico, possano essere le basi molecolari per quelle caratteristiche comuni riscontrate nelle due patologie (De La Monte SM, BMB rep. 42, 2009).

A supporto di tale ipotesi, analisi post-mortem di cervelli di pazienti AD, hanno rivelato una downregolazione dei livelli di espressione dell’Insulin-like-growth factor IGF-I receptor (IGF-IR) e dell’Insulin receptor substrates (IRS).

Scopo di questo progetto è investigare l’eventuale coinvolgimento della proteina HSP60 nella modulazione del recettore IGF-1R e del suo signaling, nell’ottica di indicare un potenziale target molecolare cui indirizzare nuove strategie di intervento per la malattia di Alzheimer. HSP60, è noto essere in grado di up-regolare IGF-1R in cellule di cardiomiociti e, ancor più interessante in modelli diabetici di ratto trattati con streptozotocina i livelli di HSP60 sono risultati diminuiti, con un decremento che risulta essere correlato ai livelli di IGF1-R (Hui-Chin Lai, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007). Sulla base di queste premesse, questo lavoro mediante uso di tecniche, biochimiche, di biologia cellulare e biologia molecolare, chiarirà la potenziale correlazione tra HSP60 e il recettore per IGF1 in modelli in vitro ed in vivo.

Colture primarie di neuroni corticali di ratto verranno trattate con alte concentrazioni di Insulina/Glucosio per ricreare le condizioni di iperinsulinemia/iperglicemia tipiche del diabete di Tipo II, o con forme sintetiche o native di oligomeri per ricreare la tipica condizione di tossicità da accumulo di Aβ riscontrata nell’AD. Infine, per indagare ulteriormente il ruolo di HSP60 nella modulazione del recettore, in un contesto più vicino a quello delle due patologie in esame, verranno utilizzati il modello murino APPswe/PS1dE9 (modello AD) e il suo wild type C57BL/6J alimentato con dieta grassa (modello T2DM).   

 
 
 RESPONSABILE DEL PROGETTO :  

Dr  MARIA LAURA GIUFFRIDA

IC-CNR

Via Paolo Gaifami, 18   95126, Catania, Italy

Phone  +39  095-7338444

Email: marialaura.giuffridaATgmail.com