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Ruolo della disomeostasi dei metalli e del malfunzionamento del sistema ubiquitina proteasoma nelle patologie del cervello: fattori di rischio e strategie neuro protettive.

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PRIN: PROGETTI DI RICERCA DI RILEVANTE INTERESSE NAZIONALE – Bando 2015 Prot. 20157WZM8A

Il sistema Ubiqutitina Proteasoma (UPS) è la prima linea di difesa cellulare nel degradare le proteine danneggiate e/o ossidate. Il mantenimento della integrità strutturale e funzionale del proteasoma è quindi di cruciale importanza per garantire la fisiologica proteostasi cellulare. inoltre, ed interconnessa alla proteostasi, una corretta omeostasi degli ioni metallici è essenziale per garantire il normale funzionamento della cellula. Infatti, la disomeostasi dei metalli e un non corretto funzionamento del sistema UPS sono stati associati alla eziopatogenesi di molte malattie neurodegenerative come l’Alzheimer (AD), poiché contribuiscono all’accumulo incontrollato di proteine tossiche e metalli nei neuroni, entrambi tratti distintivi delle sindromi neurodegenrative. Inoltre, la disfunzione del sistema UPS è associata anche ad altri tipi di alterazione delle funzioni neuronali e possono, di conseguenza portare ad altre malattie caratterizzate da un declino cognitivo come la sindrome di Rett (RTT) e l’autismo. Sulla base di queste assunzioni, ci si propone di studiare queste patologie apparentemente non correlate tra di loro, ovvero AD e RTT. A livello molecolare, si focalizzerà l’attenzione sulle specifiche alterazioni dell’UPS per entrambe le patologie considerando in particolare il ruolo della disomeostasi dei metalli nel promuovere l’insorgenza delle patologie. Le varie unità facenti parte del progetto hanno già dimostrato che l’attività dell’enzima Insulin degrading enzyme (IDE) è dipendente dall’attività del proteasoma, sia in provetta che in colture cellulari. Inoltre è stato dimostrato che gli ioni metallici modulano a loro volta l’attività proteolitica di IDE senza influenzare la sua capacità di attivare l’ubiquitina promuovendo la formazione di catene dimeriche di K48 e K63 Ub2. Ci si propone di investigare come gli ioni metallici possano interferire con la degradazione di Aβ da parte di IDE e del Proteasoma. Altro obiettivo del progetto consiste nell’identificare e testare nuovi composti che siano in grado di modulare l’attività del proteasoma in provetta. I più promettenti candidati farmaci saranno testati su modelli animali murini. Una visione tradizionale degli stati neurodegenerativi cronici si focalizza sullo studio di specifici enzimi e proteine prone all’aggregazione amiloide che contribuiscono ai diversi aspetti della patologia. Tuttavia un’analisi multi disciplinare incrociata di patologie apparentemente non correlate tra di loro può rappresentare un approccio vantaggioso per una dettagliata comprensione dei meccanismi molecolare alla base dello sviluppo delle patologie, fornendo così delle basi solide per la progettazione di approcci terapeutici innovativi. RU: Coordinatore nazionale – G. Grasso (Università di Catania), D. Milardi (CNR), S. Marini, (UniRoma Tor Vergata), G. Malgieri (Università Campania), A. Pietropaolo (Università di Catanzaro).

DANILO MILARDI

 di Catania, Via P. Gaifami 18, CT, Tel 095 7338438, e-mail: danilo.milardiATcnr.it

Partecipanti al progetto: Anna Maria Santoro; Francesco Bellia; Giulia Grasso; Valeria Lanza, Michele Sciacca (co.co.co).