Screening, analisi cristallografica e studio dell’attività biologica di derivati lattonici sul recettore PPARγ per la progettazione razionale di nuovi composti di interesse farmaceutico

In vari tessuti dell’organismo, il recettore nucleare PPARγ rappresenta il principale regolatore del metabolismo del glucosio e del deposito degli acidi grassi. L’attivazione di questi recettori e dei geni da essi regolati è essenziale per lo sviluppo e la differenziazione del tessuto adiposo e per risposte metaboliche quali la captazione del glucosio e la modulazione della sensibilità insulinica. Per questo motivo, PPARγ è considerato da sempre un possibile target per il trattamento di patologie come il diabete e altre malattie endocrino-metaboliche, e farmaci attivi come agonisti di questo recettore, seppur non privi di controindicazioni anche gravi, sono attualmente disponibili sul mercato. Negli ultimi anni, l’attenzione è stata rivolta soprattutto alla ricerca di nuovi composti con attività di agonismo parziale o di duplice agonismo sui diversi sottotipi recettoriali dei PPARs (γ, α e δ) con l’obiettivo di selezionare farmaci in grado di aumentare la sensibilizzazione all’insulina senza l’eccessiva attivazione del processo di adipogenesi. Più recentemente, è stato dimostrato che alcuni ligandi in grado di inibire la fosforilazione di PPARγ ad opera della chinasi cdK5, in maniera indipendente dall’attività trascrizionale, forniscono una buona risposta antidiabetica e possono rappresentare un ulteriore valido meccanismo in grado di regolare l’attività di questo recettore. Di conseguenza, la ricerca di nuovi composti capaci di inibire tale processo ha ricevuto sempre più attenzione. In questo lavoro, saranno effettuati uno screening di una libreria di composti di derivati lattonici mediante Surface Plasmon Resonance, e successivamente l’analisi cinetica sui composti che mostreranno un’interazione con il recettore. Le molecole selezionate saranno ulteriormente analizzate per la loro capacità di inibire la fosforilazione del recettore da parte di cdK5, e l’analisi cristallografica dei complessi recettore/ligando sarà utilizzata al fine di studiare le caratteristiche strutturali del binding e per la selezione di scaffold utili alla progettazione razionale di molecole con potenziale interesse per il trattamento delle patologie metaboliche e del diabete.